益生菌在小兒過敏性疾病的應用

──佛教大林慈濟綜合醫院 小兒過敏科
陳建甫主任

前言
過敏性疾病是兒童時期及青少年時期最常見的慢性疾病。過敏性疾病(allergic diseases)是一種與遺傳和環境有關的慢性發炎反應。主要包括: 氣喘，臺灣兒童罹病率約8-10%，過敏性鼻結膜炎約30-40%，異位性皮膚炎約 4-6%。而何謂益生菌(probiotics)？就是可以和宿主共生，而對宿主產生益處的細菌。益生菌是否可以預防或治療過敏性疾病，是近年來熱門的話題。益生菌首次於1965年由Lilly及Stillwell提出，字義是為生活"for life"。益生菌是人體的正常菌叢，普遍存在於腸道中，能夠與致病菌競爭，進而改善腸道菌叢平衡，有益於宿主的健康。

腸道菌與益生菌的關係
胎兒在子宮時，腸道是無菌的，處於無菌環境。出生經由產道，呼吸，餵食，才接觸到細菌。腸道菌叢是人一生中，最大的微生物暴露源。也是新生兒，最初且最重要的微生物暴露源。出生後幾週，腸道菌叢大量的增加，以乳酸桿菌(Lactobacillus spp.)、Bacteroides、和比菲德氏菌(Bifidobacterium spp.)等厭氧菌最多，其次為腸內稈菌屬( Enterobacteriaceae spp.)、還有腸球菌(Enterococci)、金黃色葡萄球菌(S. aureus)等，有將近一百多種的正常菌。有研究顯示，喝母乳的嬰兒，腸道菌叢中，以比菲德氏菌較多，Clostridium較少；而喝配方奶粉的嬰兒卻有較多的乳酸桿菌, Bacteroides與Clostridium，及較少的比菲德氏菌。而當開始餵食副食品後，兩者腸道菌叢都以Bacteroides及革蘭氏陽性厭氧球菌為主。直到二歲後，其腸道菌叢生態才會像成人般穩定，革蘭氏陰性厭氧菌的數目會增加到成人的狀態。腸道菌叢，可以從新生兒開始，刺激局部或全身的免疫反應，包括免疫球蛋白的產生、食物過敏的口服耐受性等，使腸道的免疫系統成熟，並且可以持續終生。而其中，比菲德氏菌是最重要的腸道健康指標菌。

有效益的益生菌，最好應該來自人體，沒有致病力，有多重機制來對抗致病菌，不受抗生素影響，能抵抗胃液及膽汁，並且可以長期移生存活於腸道中及可以人工處理及培養。臨床上最常用的菌種，大多來自於健康人體的腸道，或是發酵的乳製品。包括乳酸桿菌(Lactobacillus species)和比菲德氏菌(Bifidobacterium species)兩大類。乳酸桿菌有L.acidophilus、L.casei、L.reuteri、L.bulgaricus、L.plantarum、L.johnsonii、L.lactis等。比菲德氏菌有B.bifidum、B.longum、B.breve、B.infantis、B.lactis、B.adolescentis等。一般坊間所謂的A菌即為嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus），B菌即為比菲德氏菌(Bifidobacterium species)，C菌即為凱氏乳酸桿菌（Lactobacillus casei）。目前最被廣泛研究的是凱氏乳酸桿菌（Lactobacillus casei），為Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) 的變異株。其他另外有Bacillus cereus、Escherichia coli、Enterococcus faecalis等，但須特別注意其致病性，是否會產生敗血症。





益生菌與過敏性疾病的相關性
有研究指出: 如果嬰兒早期，糞便中缺乏比菲德氏菌，將會提高發展過敏性疾病的機會。西元2001年瑞典有一個嬰幼兒追蹤至兩歲的研究發現，後來產生異位性皮膚炎的幼兒中，在嬰兒期六個月大時，糞便中的金黃色葡萄球菌含量有意義的較高，及一歲內比菲德氏菌含量較低。2003年日本也有一個研究指出，異位性皮膚炎的患者糞便中有意義顯示出，較高含量的金黃色葡萄球菌，和較低含量的比菲德氏菌，而且異位性皮膚炎越嚴重，比菲德氏菌含量越低。另外也有研究發現，二到十二歲的小孩，發生異位性皮膚炎的機會越高或越嚴重，那麼糞便中的比菲德氏菌越少。比菲德氏菌的組成也會改變，如B. adolescentis增加而B. bifidum減少。比菲德氏菌在腸道黏膜的附著性也會降低，及IL-10的產生也會降低。但在過敏性呼吸道疾病(過敏性鼻炎或氣喘)的小孩，則沒有發現這種現象。

有多個研究顯示，孕婦生產前二至四週，及產後哺乳期間，服用益生菌actobacillus rhamnosus GG (LGG)直到嬰兒三至六個月大，可以降低幼兒二歲或四歲以前，罹患異位性皮膚炎及降低氣管發炎的機會；但對過敏性鼻炎及氣喘的預防，則沒有直接的助益。益生菌LGG可以改善嬰幼兒異位性皮膚炎。直接餵食含LGG奶粉的嬰兒，也可以減少異位性皮膚炎的發生；而母親服用LGG而哺育母乳的嬰兒比直接餵食含LGG奶粉的嬰兒，更能使異位性皮膚炎的發生率降低達一倍，但其機制目前仍不清楚。有研究顯示，益生菌可以改善有食物過敏的異位性皮膚炎，但是否是藉由降低腸胃道滲透性而改善食物過敏情形，目前仍不清楚。而益生菌是否能改善過敏性鼻炎，很多的研究報告結果不盡相同，目前仍有爭議；但是大規模設計嚴謹的研究，顯示沒有療效。而在氣喘預防及治療方面，也沒證實有療效。
直至今日，益生菌治療過敏性疾病的機制，仍未明瞭。有多個可能的機轉，主要包括益生菌利用細菌之間的干擾競爭，減少致病菌的效力;全身或腸道免疫的調節及增進、誘發免疫反應活性、改變過敏原的抗原性，降低過敏反應的程度，其他還有促進維生素合成（Vit B群及Vit K）、降低腸道酸鹼值等。也有研究發現Mucosa-associated lactobacilli (主要為L. paracasei)  可以調降Th-2免疫反應，減少IL-4和IgE及刺激活性IL-12, 增進cell-mediated 免疫反應。

結語及展望
現今對於益生菌的研究，因為每個研究使用菌株的品種、給予的劑量及途徑、研究病患之間的差異，以致不同菌株的效力還未建立。而且並非每一株益生菌皆具有效力，需要分別進行臨床實驗，所以評估困難。除此之外，對於其作用機制也不清楚。雖然如此，益生菌在預防與治療過敏性疾病的研究方面，已經獲得不錯的成果。多篇研究已支持益生菌有預防或治療異位性皮膚炎患童的效力，而且年齡越小效果越好；可以改善異位性皮膚炎病嬰的腸子滲透性及發炎情形，穩定腸道中微生物菌叢的生態。也可能可以改善食物過敏現象及腸道過敏疾病，但是否有臨床意義，還不清楚。但是對於過敏性氣管疾病方面，如過敏性鼻炎、結膜炎及氣喘，則沒有臨床效益。這些都值得我們，更進一步關心及確認。


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文章來源http://www.airpa.org.tw/medicine/allergy_drug.htm